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药学前沿的应用药理学研究待突破

发稿日期:2007-07-18 09:21:40 来源:慧聪

      改革开放20年以来,我国已基本形成了中药、化学中间体、制剂等比较配套且较为完善的制药工业体系,生产药品的数量规模已跻身世界前列。但也应看到,我国医药产业普遍存在生产企业规模小、产品技术含量低、新药研发能力滞后、管理水平及经济效益差、在国际市场上竞争力极弱等问题。其中诸多药学前沿问题仍然是制约我国医药产业发展的难点,对应用药理学的发展形成巨大挑战。   

      化学药物 

  充分利用国际生命科学的最新发展,特别是功能基因组研究的最新成果,开展创新药物的基础和应用研究,建立高水平的创新药物研究体系,提高药物创新能力,是我国面临的一项十分迫切的国家需求。我国不失时机地部署和开展基于基因(组)功能的创新药物研究,将与基因组研究的成果上下承接,并将推进其进一步的发展与深化。在新药筛选中,应用高通量、高内涵的药物筛选的概念、原理、方法和步骤,将大大提高筛选速度、命中率和成药性;在优化设计中,应用与药物体内过程和药效相关的三相(药剂相、药代相和药效相)的概念、原理和方法对获得具有适宜物理化学性质、最佳药效和药代特性的候选药物至关重要,其中需要应用药理学研究的早期介入。 

  对于药理学工作者来说,如何面对世界重大疾病和慢性疾病,发现和开发安全有效药物的任务还十分艰巨,如:重大疾病药物的研究关键技术,如血脂调节药物和抗动脉粥样硬化药物的研究,神经系统及免疫调节系统相关疾病的药物研究,用于老年性疾病药物的研究,针对分子靶点的抗肿瘤药物的研究,抗菌药物(噁唑烷酮类、氟喹诺酮类、碳青酶烯类)的研究,抗病毒药物(抗乙肝药物、抗HIV药物等)的研究,抗代谢性疾病药物如抗糖尿病药物和抗骨质疏松药物的研究等;药物筛选中新方法、新技术的应用;手性药物的拆分技术;产业化生产相关技术的研究等均有许多重大科学和技术问题需要应用药理学研究者应用现代科学技术和方法来实现。 

  中药 

  中药现代研究包括中药有效活性成分研究技术的提高,如中药及天然药物中活性成分的研究方法、中药复方有效部位群的研究技术、以天然产物为先导化合物的半合成新药研究技术、现代生物技术在中药活性组分筛选中的应用;包括中药安全性评价方法的选择,例如如何建立科学的评价研究方法,合理地评价中药的安全性以确保质量和安全,以及监控中药临床研究中的不良反应。在这些研究中,不论单味中药还是复方中药活性成分的确定,或是现代生物技术在活性成分筛选中的应用都离不开应用药理学方法的应用和发展。我国中药重大品种产业化关键技术,特别是大量值得二次开发的中药产品,可以说每走一步都与应用药理学关系密切。 

  在中药现代研究中,我们认为应用新近发展的“组学”方法和技术来认识中药重要的作用机制、作用物质基础和安全性是值得提倡的。如对有一定毒性而在临床上一直占有重要地位的中药进行单味药或组方的代谢组学研究,将为中药复方的科学性提供依据,有利于帮助人们走出中药安全性的认识误区。运用机体对药物作用的整体反映性进行代谢组学研究,有利于认识中药的作用机理、有效物质基础、配伍规律和毒性规律,为安全用药提供指导。基于代谢组学分析,将传统中药分为上品、中品和下品三类重新进行科学评价,由此逐步形成中药安全性的评判标准,将为今后对中药复方进行“减毒增效”的机理研究打下基础。 

  生物技术药物 

  自从人类基因组计划完成以来,结构基因组、功能基因组、蛋白质组等研究计划相继起动,为生物技术的发展提供了动力。我国生物技术药物产业化以仿制为主,本世纪开始转入创新阶段,已经批准了20多个新生物技术药物。

  
  根据研究预测,新生物技术药物的开发方向将以用于癌症、艾滋病/免疫缺陷病毒、心脏病、神经病等的药物为主。发展重点包括:基因工程药物,治疗领域主要针对抗病毒、抗恶性肿瘤、冠心病、多发性硬化症、囊性纤维变性等;重组疫苗,除可提供有效、安全的新型抗感染、抗病毒免疫制品外,研究显示它将成为新一代的抗癌药;单克隆抗体,以其靶向性高、无毒副作用而备受关注;免疫诊断试剂,正在逐渐取代临床化学诊断试剂而成为诊断试剂发展的主流,用于血糖检测、核酸探针检测。

  生物技术药物的发展使应用药理学研究面临挑战主要表现在:试验模型的研究必须考虑生物技术药物的应用范围了解疾病发生发展的特点,特别是恶性肿瘤模型、艾滋病/免疫缺陷病毒模型和肝炎模型的建立还有许多问题难以解决;疗效和安全性的种属差异的认识和发现从动物过渡到人的规律也有许多难题;针对生物技术药物给药系统的研究,如针对高靶向性建立评价方法以及体外体内结果的分析等问题有待解决;生物技术药物的体内过程,代谢、药物动力学和毒代动力学研究有别于化学药物和天然药物,如何应对值得考虑。 

  纳米药物 

  纳米药物或纳米载体药物的研究,可使药物的靶向性、稳定性、缓释性更加明显,使药物吸收更快更完全,大大提高其生物利用度,特别是纳米中药的研究为中药现代化研究提供了新的研究途径和发展方向。纳米粒药物、纳米高分子控释载体、纳米智能药物载体、纳米识别基因载体和药物纳米载体等研究成就已经开始显现其发展前景。 

  纳米药物的靶向性、生物相容性、生物可降解性、可控释放性和稳定性是目前纳米医药的生物学评价研究的重要方面,也是评价其得到研究开发的重要科学依据。药理学评价研究的重点在于:靶向性,与设计思想、运载方式、靶向特征和作用机制相关;可控释放性,与运载方式(吸收、分布、代谢)、疗效和安全性有关;膜透过性,Caco-2细胞、红细胞模型的应用快速评价与机制、药效和安全性有关;生物相容性,与生物功能、安全性(特别是免疫毒性/遗传毒性)、有效性相关;生物可降解性(大分子本身/载体降解),与释放速度、有效性和安全性相关。除研究其靶向性、生物相容性、生物可降解性、可控释放性和稳定性以证明其有效性、安全性和质量可控性外,纳米药物和纳米材料的生产制备的安全性等、对环境的危害性和对人健康的危险性问题也一直为研究开发者所重视。目前这些研究在理论上和方法学上均不成熟。(慧聪)